产品特性概要
1. 药品名称
Zebinix 800毫克片剂
2. 定性定量成分
每片含有800毫克醋酸艾司利卡西平。有关赋形剂的完整列表，参见第6.1节。
3. 药品剂型
片剂。
白色椭圆形片剂，长19毫米，一面刻有 "ESL 800 "字样，另一面有刻线。药片可分成等量的剂量。
4. 临床详情
4.1 治疗适应症
Zebinix适用于：
- 单药治疗新诊断患有癫痫的成人的部分性癫痫发作，伴或不伴继发性全身性发作；
- 辅助治疗成人、青少年和6岁以上儿童的部分性癫痫发作，伴或不伴继发性全身性发作。
4.2 用药剂量和方法
剂量
成年人
Zebinix可用作单药治疗或添加到现有的抗惊厥疗法中。推荐的起始剂量为每次400毫克，每天一次，一周或两周后应增加至每次800毫克，每天一次。根据个体反应，剂量可增加至每次1200毫克，每天一次。部分接受单药治疗方案的患者可能会从每次1600毫克，每天一次的剂量中获益（见第5.1节）。
特殊人群
老年人（65岁以上）
只要肾功能未受影响，老年人群无需调整剂量。由于关于老年人使用1600毫克剂量作为单药治疗方案的数据非常有限，因此不建议该剂量用于该人群。
肾功能受损
治疗患有肾功能受损的成人和6岁以上儿童时应谨慎，剂量应根据肌酐清除率（CLCR）作如下调整： - CLCR>60毫升/分钟：无需调整剂量。
- CLCR为30-60毫升/分钟：初始剂量为每次200毫克（6岁以上儿童为5毫克/千克），每天一次，或每隔一天400毫克（6岁以上儿童为10毫克/千克），持续2周，随后剂量为每天一次，每次400毫克（6岁以上儿童为10毫克/千克）。然而，根据个体反应，剂量可能会增加。
- CLCR<30毫升/分钟：由于数据不足，不建议有严重肾功能受损的患者使用。
肝功能受损
轻度至中度肝功能受损的患者无需调整剂量。
尚未对严重肝功能受损患者的醋酸艾司利卡西平药代动力学进行评估（见第4.4节和第5.2节），因此不建议在这些患者中使用。
儿科人群
6岁以上儿童
推荐的起始剂量为10毫克/千克/天，每天一次。根据个体反应，剂量应每周或每两周增加10毫克/千克/天，增加至30毫克/千克/天。最大剂量为1200毫克，每天一次（见第5.1节）。
体重≥60千克的儿童
体重60千克或以上的儿童应给予与成人相同的剂量。
醋酸艾司利卡西平对6岁及以下儿童的安全性和有效性尚未确定。第4.8、5.1和5.2节介绍了目前现有的数据，但无法对剂量提出建议。
用药方法
口服。
Zebinix可以与食物一起服用，也可以不与食物一起服用。
对于不能吞咽整片药片的患者，可以在即将服用前将药片碾碎并与水或软食（如苹果酱）混合，然后口服。
切换剂型
基于片剂和混悬液制剂的相对生物利用度数据，可以将患者从使用这两种剂型中的一种切换到另一种。
4.3 禁忌症
对活性物质、其他甲酰胺衍生物（如卡马西平、奥卡西平）或第6.1节中列出的任何赋形剂出现超敏反应。
二度或三度房室传导（AV）阻滞。
4.4 特殊警告和用药注意事项
自杀念头
据报告，在几项适应症中，使用抗癫痫活性物质进行治疗的患者中有出现自杀的念头和行为。一项抗癫痫药物随机安慰剂对照试验的荟萃分析也显示，出现自杀的念头和行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚，现有数据不排除醋酸艾司利卡西平有增加该风险的可能性。因此，应监测患者是否出现自杀的念头和行为的迹象，并考虑进行适当的治疗。如果有出现自杀的念头或行为的迹象，应建议患者（和患者的护理人员）寻求医疗建议。
神经系统疾病
醋酸艾司利卡西平与一些中枢神经系统不良反应有关，如头晕和嗜睡，可能增加意外损伤的发生率。
其他警告和注意事项
如果要停用Zebinix，建议逐渐减量，以最大限度地降低癫痫发作频率增加的可能性。
皮肤反应
在癫痫患者的临床研究中，在接受Zebinix治疗的总人数中，1.2%的人出现皮疹这一不良反应。在服用Zebinix的患者中，报告了荨麻疹和血管性水肿的病例。伴有与喉水肿相关的超敏反应/过敏性休克反应的血管性水肿可能会致命。如果出现超敏反应的迹象或症状，必须立即停用醋酸艾司利卡西平，并开始进行替代治疗。 在使用Zebinix进行治疗的上市后经验中，报告了严重皮肤不良反应（SCARS），包括Stevens Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）和伴有嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物反应（DRESS），这些不良反应可能危及生命或致命。在开处方时，患者应被告知不良反应的迹象和症状，并密切监测皮肤反应。如果出现提示这些不良反应的迹象和症状，应立即停用Zebinix，并考虑进行替代治疗（视情况而定）。如果患者出现此类不良反应，任何时候都不得对这些患者重新开始使用Zebinix进行治疗。
HLA-B*1502等位基因——针对中国汉族人、泰国人和其他亚洲人群
中国汉族人和泰国人个体中的HLA-B*1502已被证明与使用卡马西平治疗时发生严重皮肤反应（称为Stevens Johnson综合征（SJS））的风险密切相关。醋酸艾司利卡西平的化学结构与卡马西平相似，HLA-B*1502阳性的患者在接受醋酸艾司利卡西平治疗后也可能有患SJS的风险。中国汉族人和泰国人群中，HLA-B*1502携带者占比约为10%。如有可能，在开始使用卡马西平或化学相关的活性物质治疗之前，应对这些个体进行该等位基因筛查。如果这些种族的患者HLA-B*1502等位基因检测呈阳性，并且获益超过风险，则可以考虑使用醋酸艾司利卡西平。 由于该等位基因在其他亚洲人群中的出现率（例如，在菲律宾和马来西亚超过15%），可以考虑对有遗传风险的人群检测是否存在HLA-B*1502。
HLA-A*3101等位基因——欧洲血统和日本人群
有一些数据表明，在欧洲血统和日本人群中，HLA-A*3101与卡马西平诱导的皮肤药物不良反应风险增加有关，包括SJS、TEN、伴有嗜酸性粒细胞增多的药疹（DRESS），或不太严重的急性全身性发疹性脓疱病（AGEP）和斑丘疹。 HLA-A*3101等位基因的出现频率在不同种族人群中差异很大。HLA-A*3101等位基因在欧洲人群中的出现率为2-5%，在日本人群中约为10%。HLA-A*3101等位基因的存在可能会使卡马西平诱导的皮肤反应（大多不太严重）的风险从普通人群的5.0%增加到欧洲血统受试者的26.0%，如果不存在该等位基因，此风险可能会从5.0%降低到3.8%。 对于在开始使用卡马西平或化学相关化合物治疗前进行HLA-A*3101筛查的建议，目前还没有足够的数据支持。 如果已知欧洲血统或日本血统的患者HLA-A*3101等位基因呈阳性，并且获益超过风险，则可以考虑使用卡马西平或化学相关化合物。
低钠血症
据报告，1.5%接受Zebinix治疗的患者出现低钠血症的不良反应。低钠血症在大多数情况下无症状，但却可能伴有如癫痫发作恶化、意识模糊、意识水平下降的临床症状。低钠血症的发生率随着醋酸艾司利卡西平剂量的增加而增加。对于已患有导致低钠血症的肾脏疾病的患者，或同时使用本身可能导致低钠血症的药物（如利尿剂、去氨加压素、卡马西平）治疗的患者，应在醋酸艾司利卡西平治疗前和治疗期间检查血清钠水平。此外，如果出现低钠血症的临床症状，应测定血清钠水平。除此之外，钠水平应在常规实验室检查中测定。如果出现临床相关的低钠血症，应停用醋酸艾司利卡西平。
PR间期
在醋酸艾司利卡西平的临床研究中观察到PR间期延长。对于患有疾病（如甲状腺素水平低、心脏传导异常）或同时服用已知与PR间期延长相关的药物的患者应谨慎使用醋酸艾司利卡西平。
肾功能受损
对于有肾功能受损的患者的治疗应谨慎使用醋酸艾司利卡西平，应根据肌酐清除率调整使用剂量（见第4.2节）。对于CLCR<30毫升/分钟的患者，由于数据不足，不建议使用醋酸艾司利卡西平。
肝功能受损
由于轻度至中度肝功能受损患者的临床数据有限，重度肝功能损害患者的药代动力学和临床数据缺失，因此轻度至中度肝功能受损患者应慎用醋酸艾司利卡西平，不建议重度肝功能受损患者使用。
4.5 与其他药品的相互作用及其他形式的相互作用
仅在成人中进行了相互作用研究。
醋酸艾司利卡西平被大量转化为艾司利卡西平，主要通过葡萄糖醛酸化消除。在体外，艾司利卡西平是CYP3A4和UDP-葡萄糖醛酸转移酶的弱诱导剂。在体内，艾司利卡西平对主要通过CYP3A4代谢消除的药物（如辛伐他汀）的代谢显示出诱导作用。因此，当与醋酸艾司利卡西平同时使用时，可能需要增加主要通过CYP3A4代谢的药物的剂量。在体内，艾司利卡西平可能对主要通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶结合消除的药物代谢具有诱导作用。当开始或停止Zebinix治疗或改变剂量时，酶活性可能需要2至3周才能达到新水平。当使用Zebinix时，或者在使用Zebinix前，有联合使用合用Zebinix时需要调整剂量的其他药物，必须考虑这种时间延迟。艾司利卡西平对CYP2C19具有抑制特性。因此，当与主要由CYP2C19代谢的药物（如苯妥英）合用高剂量醋酸艾司利卡西平时，可能会出现相互作用。
与其他抗癫痫药物的相互作用
卡马西平
在一项针对健康受试者的研究中，合并使用醋酸艾司利卡西平（每次800毫克，每天一次）和卡马西平（每次400毫克，每天两次）可使活性代谢物艾司利卡西平的暴露量平均减少32%，这很可能由诱导葡萄糖醛酸化引起。卡马西平或其代谢物卡马西平环氧化物的暴露量
没有变化。根据个体反应，如果与卡马西平合并使用，醋酸艾司利卡西平的剂量可能需要增加。患者研究结果显示，合并用药增加了以下不良反应的风险：复视、协调异常和头晕。不能排除卡马西平和醋酸艾司利卡西平合用导致其他特定不良反应增加的风险。
苯妥英
在一项针对健康受试者的研究中，合并使用醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）和苯妥英可使活性代谢物艾司利卡西平的暴露量平均减少31-33%（这很可能由诱导葡萄糖醛酸化引起），而苯妥英的暴露量平均增加31-35%（这很可能由抑制CYP2C19引起）。根据个体反应，醋酸艾司利卡西平的剂量可能需要增加，苯妥英的剂量可能需要减少。
拉莫三嗪
葡萄糖醛酸化是艾司利卡西平和拉莫三嗪的主要代谢途径，因此可以预期两者会有相互作用。一项在健康受试者中进行的每天一次服用1200毫克醋酸艾司利卡西平的研究显示，醋酸艾司利卡西平和拉莫三嗪之间的平均药代动力学相互作用较小（拉莫三嗪的暴露量减少15%），因此无需调整剂量。然而，由于个体间的差异，两者的相互作用可能在某些个体中具有临床意义。
托吡酯
在一项针对健康受试者的研究中，合并使用醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）和托吡酯显示，艾司利卡西平的暴露量没有显著变化，但托吡酯的暴露量减少了18%，这很可能由托吡酯的生物利用度降低引起。因此不需要调整剂量。
丙戊酸钠和左乙拉西坦
对癫痫成年患者进行的III期研究的群体药代动力学分析表明，与丙戊酸钠或左乙拉西坦合用不会影响艾司利卡西平的暴露量，但这尚未得到传统的相互作用研究的验证。
奥卡西平
不建议醋酸艾司利卡西平与奥卡西平合并使用，因为这可能会导致活性代谢物暴露量过量。
其他药品
口服避孕药
合并使用复方口服避孕药和醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）的女性受试者显示出左炔诺孕酮和炔雌醇的全身暴露量分别平均降低37%和42%，这很可能由CYP3A4的诱导引起。因此，有生育能力的妇女必须在使用Zebinix治疗期间以及停止治疗后直到当前月经周期结束时使用充分的避孕措施（见第4.6节）。
辛伐他汀
一项在健康受试者中进行的研究显示，当与醋酸艾司利卡西平（每次800毫克，每天一次）合用时，辛伐他汀的全身暴露量平均减少50%，这很可能由CYP3A4的诱导引起。当与醋酸艾司利卡西平合用时，辛伐他汀的剂量可能需要增加。
瑞舒伐他汀
在健康受试者中，与醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）合用时，瑞舒伐他汀的全身暴露量平均减少36-39%。这种暴露量减少的机制尚不清楚，但可能只是由于瑞舒伐他汀的转运蛋白活性受到干扰，或者还有瑞舒伐他汀的代谢受到诱导。由于暴露量和药物活性之间的关系尚不清楚，建议监测患者对治疗的反应（如胆固醇水平）。
华法林
醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）与华法林合用显示S-华法林暴露量有少量（23%）但具有统计学意义的减少，但对R-华法林的药代动力学或凝血作用没有影响。然而，由于两者相互作用的个体间差异，在华法林和醋酸艾司利卡西平合并治疗开始或结束后的第一周，应特别注意进行INR监测。
地高辛
一项在健康受试者中进行的研究显示，醋酸艾司利卡西平（每次1200毫克，每天一次）对地高辛药代动力学没有影响，这表明醋酸艾司利卡西平对转运蛋白P-糖蛋白没有影响。
单胺氧化酶抑制剂（MAOI）
基于醋酸艾司利卡西平与三环类抗抑郁药的结构关系，醋酸艾司利卡西平与MAOI之间在理论上可能存在相互作用。
4.6 生育能力、妊娠和哺乳
妊娠
一般与癫痫和抗癫痫药物有关的风险
已经表明，在使用抗癫痫治疗的患有癫痫的妇女的后代中，畸形的出现率比在普通人群中的比率（大约3%）高两到三倍。最常报告的是唇裂、心血管畸形和神经管缺陷。应向所有接受抗癫痫治疗的有生育能力的妇女，尤其是计划怀孕的妇女和已怀孕的妇女，提供关于癫痫发作和抗癫痫治疗对胎儿造成的潜在风险的专家医疗建议。应避免突然停止抗癫痫药物（AED）治疗，因为这可能导致癫痫发作，对妇女和胎儿产生严重后果。
如有可能，单药治疗是治疗妊娠期癫痫的首选，取决于相关的抗癫痫药物，多种抗癫痫药物治疗可能比单药治疗有更高的先天性致畸风险。
已经观察到使用抗癫痫治疗的癫痫母亲的孩子出现神经发育障碍。目前尚无醋酸艾司利卡西平关于此风险的数据。
有生育能力的妇女/避孕
有生育能力的妇女在使用醋酸艾司利卡西平治疗期间应采取有效的避孕措施。醋酸艾司利卡西平与口服避孕药有不良的相互作用。因此，在治疗期间和停止治疗后直到当前月经周期结束时，应使用替代的、有效的和安全的避孕方法。应建议有生育能力的妇女使用其他有效的避孕方法。应使用至少一种有效的避孕方法（如宫内节育器）或两种互补的避孕方式，包括屏障法。在选择避孕方法时，应评估每种情况下的个人情况，让患者参与讨论。
醋酸艾司卡巴西平的相关风险
关于孕妇使用醋酸艾司利卡西平的数据有限。动物实验显示出生殖毒性（见第5.3节“生育能力”）。对人类的风险（包括重大先天性畸形、神经发育障碍和其他生殖毒性影响）尚不清楚。
除非在仔细考虑替代的合适治疗方案后，判断其益处大于风险，否则妊娠期间不应使用醋酸艾司利卡西平。
如果接受醋酸艾司利卡西平治疗的妇女怀孕了或计划怀孕，应仔细重新评估Zebinix的使用。至少在怀孕的前三个月，应尽可能给予最小有效剂量，并首选单药治疗。应就畸形风险增加的可能性向患者提供咨询，并给予患者产前筛查的机会。
监测和预防
抗癫痫药物可能导致叶酸缺乏，这是导致胎儿畸形的一个可能因素。建议在怀孕前和怀孕期间补充叶酸。由于这种补充剂（叶酸）的功效尚未得到证实，可以为妇女提供特定的产前诊断，即使其进行了叶酸补充治疗。
新生儿
已有抗癫痫药物引起新生儿出血性疾病的报告。作为预防，维生素K1应作为预防措施在怀孕的最后几周服用以及给新生儿服用。
母乳喂养
尚不清楚醋酸艾司利卡西平是否会分泌到母乳中。动物实验表明，艾司利卡西平有分泌到母乳中。由于不能排除母乳喂养儿童的风险，因此在使用醋酸艾司利卡西平治疗期间应停止母乳喂养。
生育能力
没有关于醋酸艾司利卡西平对人类生育能力影响的数据。动物实验表明，用醋酸艾司利卡西平治疗后，生育能力受损（见第5.3节）。
4.7 对驾驶和机械操作能力的影响
Zebinix对驾驶和操作机械的能力有轻微或中度的影响。一些患者可能会出现头晕、嗜睡或视力障碍，尤其是在治疗初期。因此，应告知患者，他们操作机械或驾驶所需的身体和/或思维能力可能会受到损害，并建议他们在确定进行此类活动的能力不受影响之前不要操作机械或驾驶。
4.8 不良影响
安全性特征概要
在临床研究（辅助治疗和单药治疗）中，2434名部分性癫痫发作患者接受了醋酸艾司利卡西平治疗（1983名成人患者和451名儿科患者），其中51%的患者出现了不良反应。
不良反应的强度通常为轻度至中度，主要发生在使用醋酸艾司利卡西平治疗的前几周。
已确定的Zebinix风险主要基于类别和剂量依赖的不良反应。在对成年癫痫患者进行的安慰剂对照辅助疗法研究和单药治疗研究中，与卡马西平控释制剂相比，醋酸艾司利卡西平报告的最常见的与治疗相关的不良反应包括头晕、嗜眠、头痛和恶心。在任何治疗组中，大多数不
良反应发生在<3%的受试者中。
在Zebinix治疗的上市后经验中，报告了严重的皮肤不良反应（SCARS），包括Stevens-Johnson综合征（SJS）/中毒性表皮坏死松解症（TEN）以及伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）（参见第4.4节）。
不良反应列表
从临床研究和上市后监测中获得的与醋酸艾司利卡西平相关的不良反应如下表所示。
以下标准用于对很常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、不常见（≥1/1000至<1/100）和未知（频率无法根据现有数据估计）的不良反应进行分类。在每个频率类别中，不良反应按严重程度递减的顺序列出。
表1：从临床研究和上市后监测中获得的治疗中出现的与Zebinix相关的不良反应
| 系统器官分类 | 很常见 | 常见 | 不常见 | 未知 |
| 血液和淋巴系统疾病 | 贫血 | 血小板减少、白细胞减少 | ||
| 免疫系统疾病 | 超敏反应 | |||
| 内分泌系统疾病 | 甲状腺功能减退 | |||
| 代谢和营养疾病 | 头晕、 嗜睡 | 低钠血症、 食欲下降 | 电解质失衡、 脱水、 低氯血症 | ADH分泌失调样综合征，伴有的迹象和症状为嗜睡、恶心、头晕、血清（血）渗透压降低、呕吐、头痛、意识模糊或其他神经系统迹象和症状 |
| 精神疾病 | 失眠 | 精神病性障碍、冷漠、抑郁、紧张、激越、易怒、注意力缺陷/多动障碍、精神错乱状态、情绪波动、哭泣、精神运动性阻滞、焦虑 | ||
| 精神疾病 | 头晕、 嗜睡 | 头痛、 注意力紊乱、 震颤、 共济失调、 平衡障碍 | 协调功能异常、记忆受损、健忘症、嗜睡、镇静、失语症、感觉障碍、肌张力障碍、疲劳、嗅觉障碍、小脑综合征、惊厥、周围神经病变、眼球震颤、言语障碍、构音障碍、烧灼感、感觉异常、 偏头痛 | |
| 眼部疾病 | 复视、 视力模糊 | 视觉损害、振动幻视、双眼眼球运动障碍、眼部 充血 | ||
| 耳及迷路类疾病 | 眩晕 | 听力减退、耳鸣 | ||
| 心脏疾病 | 心悸、心动过缓 | |||
| 血管疾病 | 高血压（包括高血压危象）、低血压、直立性低血压、潮红、四肢发冷 | |||
| 呼吸、胸部和纵隔疾病 | 鼻出血、胸痛 | |||
| 胃肠系统疾病 | 恶心、 呕吐、 腹泻 | 便秘、消化不良、胃炎、腹痛、口干、腹部不适、腹胀、牙龈炎、黑便、 牙痛 | 胰腺炎 | |
| 肝胆疾病 | 肝脏疾病 | |||
| 皮肤和皮下组织疾病 | 皮疹 | 脱发、皮肤干燥、多汗症、红斑、皮肤病变、瘙痒、过敏性皮炎 | 中毒性表皮坏死松解症、Stevens- Johnson综合征、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、血管性水肿、荨麻疹 | |
| 肌肉骨骼和 结缔组织疾病 | 肌痛、骨代谢紊乱、 肌肉无力、四肢疼痛 | |||
| 肾脏和泌尿系统疾病 | 泌尿道感染 | |||
| 全身性疾病和用药 部位各种反应 | 疲劳、 步态障碍、 乏力 | 不适、 寒战、 外周水肿 | ||
| 各类检查 | 体重增加、 | 血压降低、体重减轻、血压升高、血钠减少、血氯化物降低、骨钙素升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、肝酶升高 | ||
| 损伤，中毒和手术并发症 | 药物毒性、跌倒、热灼伤 |
选定的不良反应描述
眼睛和神经系统疾病
在安慰剂对照研究中，在接受卡马西平和醋酸艾司利卡西平合并治疗的患者中，观察到以下不良反应：复视（接受卡马西平合并治疗的11.4%的受试者，未接受卡马西平合并治疗的2.4%的受试者）、异常共济失调（接受卡马西平合并治疗的6.7%的受试者，未接受卡马西平合并治疗的2.7%的受试者）和头晕（接受卡马西平合并治疗的30.0%的受试者，未接受卡马西平合并治疗的11.5%的受试者），详细资料请参见第4.5节
PR间期
使用醋酸艾司利卡西平与PR间期延长有关。可能会出现与PR间期延长相关的不良反应（如房室传导阻滞、晕厥、心动过缓）。
类别相关不良反应
在醋酸艾司利卡西平癫痫项目的安慰剂对照研究中，未出现罕见的不良反应，如骨髓抑制、过敏反应、系统性红斑狼疮或严重心律失常。然而，这些不良反应在奥卡西平的研究中有报告。因此，不能排除使用醋酸艾司利卡西平治疗后出现这些不良反应。
有报告称，长期接受结构相关的抗癫痫药物卡马西平和奥卡西平治疗的患者出现骨密度降低、骨质减少、骨质疏松症和骨折。骨代谢受影响的机制尚未确定。
儿科人群
在涉及2至18岁部分性发作癫痫患者的安慰剂对照研究中（238名患者接受醋酸艾司利卡西平治疗，189名患者接受安慰剂治疗），35.7%接受醋酸艾司利卡西平治疗的患者和19%接受安慰剂治疗的患者出现了不良反应。醋酸艾司利卡西平治疗组最常见的不良反应为复视（5.0%）、嗜睡（8.0%）和呕吐（4.6%）。
醋酸艾司利卡西平的不良反应在不同年龄组之间基本相似。在6至11岁年龄组中，在接受醋酸艾司利卡西平治疗的患者中观察到两名以上的最常见不良反应为复视（9.5%）、嗜睡（7.4%）、头晕（6.3%）、惊厥（6.3%）和恶心（3.2%）；而12~18岁年龄组则为嗜睡（7.4%）、呕吐（4.2%）、复视（3.2%）和疲劳（3.2%）。Zebinix对6岁及以下儿童的安全性尚未确定。
除了激越（常见，1.3%）和腹痛（常见，2.1%）在儿童中比在成人中更常见之外，醋酸艾司利卡西平在成人和儿科患者中的安全性特征基本相似。头晕、嗜睡、眩晕、虚弱、步态障碍、震颤、共济失调、平衡障碍、视力模糊、腹泻、皮疹和低钠血症在儿童中不如在成人中常见。过敏性皮炎（不常见，0.8%）仅在儿科人群中有报告。
从III期开放标签扩展研究中获得的儿科人群的长期安全性数据与该产品的已知安全性特征一致，没有新的令人担忧的发现。
可疑不良反应报告
在药品获得许可后报告可疑的不良反应非常重要。报告可疑的不良反应使得药品的效益/风险平衡得到持续的监测。医疗专业人员被要求通过 附录五 中列出的国家报告系统报告任何可疑的不良反应。
4.9 超剂量用药
超剂量服用醋酸艾司利卡西平后观察到的症状主要与中枢神经症状（如所有类型的癫痫发作、癫痫持续状态）和心脏疾病（如心律失常）有关，目前没有已知的特效解毒剂，应酌情进行对症和支持性治疗。必要时，可通过血液透析有效清除醋酸艾司利卡西平代谢物（参见第5.2节）。
有关该药品的详细信息，请访问欧洲药品管理局网站http://www.ema.europa.eu.
5. 药理性质
5.1 药效学性质
药物治疗组：抗癫痫药，甲酰胺衍生物，ATC编码：N03AF04
作用机制
醋酸艾司利卡西平的确切作用机制尚不清楚。然而，体外电生理学研究表明，醋酸艾司利卡西平及其代谢物均可稳定电压门控钠通道的失活状态，阻止其返回激活状态，从而防止重复的神经元放电。
药效作用
在预测人类抗惊厥疗效的非临床模型中，醋酸艾司利卡西平及其活性代谢物可预防癫痫发作的发生。在人体中，醋酸艾司利卡西平的药理活性主要通过活性代谢物艾司利卡西平发挥。
临床疗效
成年人群
醋酸艾司利卡西平作为辅助治疗药物的疗效已在四项III期双盲安慰剂对照研究中得到证实，这些研究纳入了1703例随机化的部分性癫痫成人患者，
这些患者为对1至3种并用抗癫痫药治疗无效的患者。在这些研究中，奥卡西平和非氨酯未被允许用作并用药物。醋酸艾司利卡西平的测试剂量为每次400毫克（仅在-301和-302研究中）、800毫克和1200毫克，每天一次。在12周的维持期内，醋酸艾司利卡西平800毫克每天一次和1200毫克每天一次在降低癫痫发作频率方面明显比安慰剂更有效。在III期研究中，癫痫发作频率降低≥50%的受试者（分析了1581例）百分比：安慰剂组为19.3%，醋酸艾司利卡西平400毫克组为20.8%，醋酸艾司利卡西平800毫克组为30.5%，醋酸艾司利卡西平1200毫克组为35.3%。
醋酸艾司利卡西平作为单药治疗的疗效已在一项双盲、活性对照（卡马西平控释剂）研究中得到证实，该研究涉及815名随机的新诊断为部分性癫痫发作的成年患者。以每次800毫克、1200毫克和1600毫克，每天一次的剂量，对醋酸艾司利卡西平进行测试。活性对照卡马西平控释剂的剂量为每次200毫克、400毫克和600毫克，每天两次。所有受试者被随机分配到最低剂量水平，只有当癫痫发作发生时，受试者才会被升级到下一个剂量水平。在815名随机患者中，401名患者接受了每天一次的醋酸艾司利卡西平治疗，271名患者（67.6%）的剂量保持在800毫克，70名患者（17.5%）的剂量保持在1200毫克，60名患者（15.0%）的剂量保持在1600毫克。在主要疗效分析中，退出研究者被视为无响应者，在26周的评估期内，醋酸艾司利卡西平组和卡马西平控释剂组分别有71.1%和75.6%的受试者被归类为无癫痫发作 （平均风险差异为-4.28%，95%置信区间：[-10,30;1, 74]）。在26周评估期内观察到的治疗效果在治疗1年后得以维持，64.7%的醋酸艾司利卡西平受试者和70.3%的卡马西平控释剂受试者被归类为无癫痫发作（平均风险差异为-5.46%，95%置信区间：[-11.88；0.97]）。在基于时间与事件分析（Kaplan-Meier分析和Cox回归）的治疗失败（癫痫发作风险）分析中，Kaplan-Meier估计的癫痫发作风险在评估期结束时为卡马西平0.06，醋酸艾司利卡西平0.12，到1年结束时，卡马西平的风险额外增加至0.11，醋酸艾司利卡西平增加至0.19（p=0.0002）。
在1年时，受试者因不良反应或疗效不佳而退出研究的概率，醋酸艾司利卡西平为0.26，卡马西平控释组为0.21。 在2项双盲、随机对照研究中，对365例部分性癫痫发作的成年患者进行了醋酸艾司利卡西平转为单药治疗的疗效评估。醋酸艾司利卡西平的剂量为每次1200毫克和1600毫克，每天一次。在一项研究中，整个10周单药治疗期间的无癫痫发作率分别为7.6%（1600毫克）和8.3%（1200毫克），在另一项研究中分别为10.0%（1600毫克）和7.4%（1200毫克）。
老年人群
在一项为期26周的非对照研究中，对72例老年人（年龄≥65岁）评估了醋酸艾司利卡西平作为老年患者部分性癫痫发作辅助治疗的安全性和有效性 。数据显示，该人群的不良反应发生率（65.3%）与参加双盲癫痫研究的普通人群（66.8%）相似。最常见的个体不良反应为头晕（12.5%）、嗜睡（9.7%）、疲劳、惊厥和低钠血症（各8.3%）、鼻咽炎（6.9%）和上呼吸道感染（5.6%）。开始研究的72名受试者中共有50名完成了26周的治疗期，相当于69.4%的保留率（有关老年人用药的信息，请参见第4.2节）。 关于老年人群的单一治疗方案的数据有限。在单药治疗研究中，只有少数65岁以上的受试者（N=27）接受了醋酸艾司利卡西平治疗。
儿科人群
在一项针对6至16岁儿童的II期研究（N=123）和一项针对2至18岁儿童的III期研究（N=304）中，评估了醋酸艾司利卡西平作为儿童部分性癫痫发作辅助治疗的有效性和安全性。这两项研究均为双盲和安慰剂对照，并且维持时间分别为8周（208号研究）和12周（305号研究）。208号研究包括2个额外的长期开放标签扩展期
（第2部分1年，第3部分2年），305号研究包括4个长期开放标签扩展期（第2、3、4部分1年，第5部分2年）。醋酸艾司利卡西平的测试剂量为20和30毫克/千克/天，最大剂量为1200毫克/天。208号研究的目标剂量为30毫克/千克/天，305号研究的目标剂量为20毫克/千克/天。剂量可以根据耐受性和治疗反应进行调整。
在II期研究的双盲期，疗效评估是次要目标。从基线到维持期，醋酸艾司利卡西平组标准化癫痫发作频率的最小二乘均值降低率（-34.8%）显著（p<0.001）高于安慰剂组（-13.8%）。醋酸艾司利卡西平组有42例（50.6%）患者为有响应者，安慰剂组有10例（25.0%）患者为有响应者（标准化癫痫发作频率降低≥50%），差异具有统计学意义（p=0.009）。
在III期研究的双盲期，醋酸艾司利卡西平标准化癫痫发作频率的最小二乘均值降低率（与基线相比-18.1%）与安慰剂（与基线相比- 8.6%）具有差异，但差异无统计学意义（p=0.2490）。醋酸艾司利卡西平组有41例（30.6%）患者为有响应者，安慰剂组有40例（31.0%）患者为有响应者（标准化癫痫发作频率降低≥50%），差异无统计学意义（p=0.9017）。III期研究的事后亚组分析按年龄层和6岁以上以及剂量进行。在6岁以上的儿童中，与安慰剂组的29名患者（30.2%）相比，醋酸艾司利卡西平组的36名患者（35.0%）为有响应者（p=0.4759），并且与安慰剂组相比，醋酸艾司利卡西平组标准化癫痫发作频率的最小二乘均值降低率更高（-24.4%对-10.5%）；但13.9%的差异无统计学意义（p=0.1040）。305号研究中共有39%的患者被上调为使用最大可能剂量（30毫克/千克/天）。其中，当排除6岁及以下的患者时，醋酸艾司利卡西平组和安慰剂组分别有14名（48.3%）和11名（30.6%）患者为有响应者（p=0.1514）。尽管这些事后亚组分析数据的稳健性有限，但数据表明效应大小与年龄和剂量呈相关性增加。
在随后为期1年的III期研究（ITT组，N=225）的长期开放标签扩展期（第2部分）中，总计有响应者比率为46.7%（从44.9%（第1-4周）稳步上升至57.5%（第40周））。总中位标准化癫痫发作频率为6.1（从7.0（第1-4周）降至4.0（40周之后），与基线期相比，中位相对变化为-46.7%）。先前安慰剂组的中位相对变化（-51.4%）大于先前ESL组（-40.4%）。与基线期相比，恶化（增加≥25%）的患者比例为14.2%。
在随后的3个长期开放标签扩展期（ITT组，N=148），与基线第3至5部分（即第2部分的最后4周）相比，总计有响应者比率为26.6%。总标准化癫痫发作频率中位数为2.4（导致基线3至5部分的中位数相对变化为-22.9%）。接受ESL治疗的患者（-25.8%）在第1部分的总体中位相对下降幅度大于接受安慰剂治疗的患者（-16.4%）。与基线第3至5部分相比，恶化（增加≥25%）的患者的总体比例为25.7%。
在完成研究第1部分和第2部分的183名患者中，152名患者被纳入第3部分。其中，在研究的双盲部分，65名患者接受了ESL治疗，87名患者服用了安慰剂。14名患者（9.2%）通过第5部分完成了ESL的开放标签治疗。在研究的任何部分中，最常见的退出原因是申办方的要求（第3部分中有30名患者[进入第3部分的患者的19.7%]，第4部分中有9名患者[进入第4部分的患者的9.6%]，第5部分中有43名患者[进入第5部分的患者的64.2%]）。
考虑到开放标签非对照数据的局限性，该研究开放标签部分，醋酸艾司利卡西平的长期反应总体上保持不变。 欧洲药品管理局推迟了申请者提交Zebinix在一个或多个儿童群体中治疗部分性发作癫痫的研究结果的义务（有关儿科用药的信息，请参见第4.2节）。
5.2 药代动力学性质
吸收
醋酸艾司利卡西平被大量转化为艾司利卡西平。口服后，醋酸艾司利卡西平的血浆水平通常保持在定量限以下。艾司利卡西平Cmax在给药后2至3小时达到（tmax）。由于尿液中代谢物的回收量相当于醋酸艾司利卡西平剂量的90%以上，因此可以推测其生物利用度较高。
与整片药片相比，将艾司利卡西平以被捣碎的药片形式与苹果酱混合或与水一起口服时，其生物利用度（AUC和Cmax）相当。
分布
艾司利卡西平与血浆蛋白的结合相对较低（<40%），且与浓度无关。体外研究表明，华法林、地西泮、地高辛、苯妥英和甲苯磺丁脲的存在不会对血浆蛋白结合产生相关影响。艾司利卡西平的存在对华法林、地西泮、地高辛、苯妥英和甲苯磺丁脲的结合没有显著影响。
生物转化
醋酸艾司利卡西平迅速而广泛地通过水解首过代谢生物转化为其主要活性代谢物艾司利卡西平。稳态血浆浓度在每天给药一次的4-5天后达到，与20-24小时的有效半衰期一致。在对健康受试者和癫痫成年患者的研究中，艾司利卡西平的表观半衰期分别为10-20小时和13-20小时。血浆中的次要代谢物是R-利卡西平和奥卡西平（这两者均显示出活性）以及醋酸艾司利卡西平、艾司利卡西平、R-利卡西平和奥卡西平的葡萄糖醛酸缀合物。
醋酸艾司利卡西平不影响其自身的代谢或清除。
艾司利卡西平是CYP3A4的弱诱导剂，对CYP2C19具有抑制特性（如第4.5节所述）。
在新鲜人肝细胞中进行艾司利卡西平的研究中，观察到UGT1A1介导的葡萄糖醛酸化的轻度诱导。
消除
醋酸艾司利卡西平代谢物主要通过肾脏排泄，以原形和葡萄糖醛酸缀合物的形式从体循环中消除。总的来说，艾司利卡西平及其葡萄糖醛酸缀合物相当于尿液中排泄的总代谢物的90%以上，大约三分之二为原形，三分之一为葡萄糖醛酸缀合物。
线性/非线性
在健康受试者和患者中，醋酸艾司利卡西平的药代动力学在400-1200毫克范围内呈线性且与剂量成比例。
老年人（65岁以上）
在肌酐清除率>60 ml/min的老年患者中，醋酸艾司利卡西平的药代动力学特征不受影响（见第4.2节）。
肾功能受损
醋酸艾司利卡西平代谢物主要通过肾脏排泄从体循环中消除。一项针对轻度至重度肾功能受损成人患者的研究表明，清除率取决于肾功能。在使用Zebinix治疗期间，建议对肌酐清除率<60 毫升/分钟的患者、成人和6岁以上儿童调整剂量（参见第4.2节）。
不建议对2至6岁的儿童使用醋酸艾司利卡西平，对于此年龄段，患者体内消除过程的内在活动还没有成熟。 血液透析可从血浆中去除醋酸艾司利卡西平代谢物。
肝功能受损
醋酸艾司利卡西平的药代动力学和代谢情况在健康志愿者和轻度肝功能受损患者多次口服该药后进行了评估。轻度肝功能受损不影响醋酸艾司利卡西平的药代动力学。轻度至中度肝功能受损的患者不建议调整剂量（参见第4.2节）。 尚未在严重肝功能受损患者中评估醋酸艾司利卡西平的药代动力学。
性别
对健康受试者和患者的研究表明，醋酸艾司利卡西平的药代动力学不受性别影响。
儿科人群
与在成人中相似，醋酸艾司利卡西平被广泛转化为艾司利卡西平。口服后，醋酸艾司利卡西平的血浆水平通常保持在定量限以下。艾司利卡西平Cmax在给药后2至3小时达到（tmax）。体重对分布体积和清除率有影响。此外，不能排除年龄(独立于体重）对醋酸艾司利卡西平清除率的作用，特别是对于最年轻的年龄组（2-6岁）。
6岁及以下儿童
群体药代动力学表明，在2到6岁儿童的亚组中，需要27.5毫克/千克/天和40毫克/千克/天的剂量，才能达到相当于6岁以上儿童20和30毫克/千克/天治疗剂量的暴露量。
6岁以上儿童
群体药代动力学表明，在6岁以上的儿童（20-30毫克/千克/天，每天一次）和成人（800-1200毫克/千克/天，每天一次）中，观察到类似的醋酸艾司利卡西平暴露量（见第4.2节）。
5.3 临床前安全性数据
在动物研究中观察到的不良反应发生在暴露水平明显低于艾司利卡西平（醋酸艾司利卡西平的主要和药理活性代谢物）临床暴露水平的情况下。因此，基于对比性暴露量的安全范围尚未确定。
在大鼠的重复剂量毒性研究中观察到肾毒性的证据（但在小鼠或狗的研究中未观察到），这与该物种自发性慢性进行性肾病的恶化一致。
在小鼠和大鼠的重复剂量毒性研究中观察到肝小叶中心肥大，在小鼠的致癌性研究中观察到肝肿瘤发病率增加；这些发现与肝微粒体酶的诱导一致，这种效应在接受醋酸艾司利卡西平治疗的患者中未观察到。
幼年动物研究
在幼年犬的重复剂量研究中，毒性特征与在成年动物中观察到的相当。在为期10个月的研究中，在高剂量雌性动物中（暴露水平低于儿童临床暴露水平），观察到腰椎和/或股骨的骨矿物质含量、骨面积和/或骨矿物质密度下降。
醋酸艾司利卡西平的遗传毒性研究表明对人类没有特殊危害。
在雌性大鼠中观察到生育能力受损；在小鼠生育能力研究中观察到的着床和活胚胎的减少也可能表明对雌性生育能力有影响，然而，对黄体计数未作评估。醋酸艾司利卡西平对大鼠或兔子没有致畸作用，但对小鼠有骨骼异常诱导作用。在小鼠、大鼠和兔子的胚胎毒性研究中，在母体处于毒性剂量下，观察到骨化延迟、胎儿体重减轻、轻微骨骼和内脏异常增加。在小鼠和大鼠的围产期/出生后研究中观察到F1代的性发育延迟。
6. 药品详情
6.1 赋形剂列表
聚维酮K29/32 交联羧甲基纤维素钠硬脂酸镁
6.2 配伍禁忌
不适用。
6.3 保质期
五年。
6.4 特殊储存注意事项
此药品不需要任何特殊的储存条件。
6.5 容器性质和内容物
铝制/铝制或PVC/铝制泡罩装入纸盒，每盒可装20片、30片、60片或90片，合装包可装180片（两包，每包90片）。 HDPE瓶，带聚丙烯儿童安全封口，放入纸盒中，内含90片。 并非所有包装尺寸都上市。
6.6 处置的特殊注意事项
任何未使用的药品或废料应根据当地要求进行处置。
7. 上市许可持有人
BIAL - Portela & Cª , SA
À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal
电话：+351 22 986 61 00
传真：+351 22 986 61 99
电子邮件：info@bial.com
8. 上市许可编号
EU/1/09/514/012-020
EU/1/09/514/025-026
9. 首次许可/许可续期日期
首次许可日期：2009年4月21日
最近许可续期日期：2014年1月22日
10. 文本修订日期
有关该药品的详细信息，请访问欧洲药品管理局网站 http://www.ema.europa.eu.